Claudius Lysias wird in der Apostelgeschichte im Zusammenhang mit dem Apostel Paulus erwähnt. Er rettete mit seinen Soldaten und Offizieren Paulus vor einer aufgebrachten Volksmenge, die den Apostel töten wollte. Claudius Lysias ergriff ihn und befahl, ihn zu fesseln, und da er wegen des Tumultes nicht erfahren konnte, weshalb Paulus angeklagt wurde, gab er den Befehl, ihn in die Kaserne zu bringen, die sich in der Burg Antonia befand (Apg 21:30-34).

Claudius Lysias nahm irrtümlicherweise an, Paulus sei der Ägypter, der einige Zeit vorher einen Aufstand erregt und 4000 „Dolchmänner“ in die Wildnis hinausgeführt hatte. Als er aber erfuhr, dass dem nicht so war, gab er dem Apostel die Erlaubnis, von der Treppe aus (die wahrscheinlich zur Burg führte) zu der Volksmenge zu sprechen. Doch nachdem Paulus erwähnt hatte, dass er zu den Nationen gesandt worden sei, kam es erneut zu einem Aufruhr, weshalb Claudius Lysias befahl, Paulus in die Kaserne zu führen und ihn unter Geißelhieben zu verhören (Apg 21:35-40; 22:21-24).

Da Claudius Lysias unbedingt den wahren Grund für die gegen Paulus erhobene Anklage wissen wollte, gebot er dem Sanhedrin zusammenzukommen. Als Paulus bei dieser Gelegenheit auf die Auferstehung zu sprechen kam, entstand unter den Mitgliedern des Sanhedrins ein solcher Streit, dass Claudius Lysias befürchtete, sie würden Paulus in Stücke reißen, und deshalb seinen Soldaten befahl, den Apostel aus ihrer Mitte herauszuholen (Apg 22:30; 23:6-10).