Después de regresar a Antioquía, el espíritu santo dispuso que se escogiera a Pablo y Bernabé para una obra especial, y fue así como Pablo comenzó su primer viaje misional en 47-48 E.C. Alrededor de 49 E.C., antes de que iniciara su segundo viaje y mientras aún estaba en Antioquía, surgió la cuestión de la circuncisión de los gentiles. Pablo y Bernabé entregaron el decreto del cuerpo gobernante de Jerusalén a la congregación de Antioquía. (Hch 15:13-35.) De igual manera, el segundo viaje misional de Pablo, entre los años 49 y 52 E.C., comenzó y terminó en Antioquía. Y fue también en esta ciudad donde Pablo corrigió a Pedro por hacer discriminación entre judíos y gentiles. (Gál 2:11, 12.)

Pablo estuvo allí con Bernabé en dos ocasiones en el transcurso de su primer viaje misional, hacia los años 47-48 E.C., predicando en la sinagoga, donde halló mucho interés. (Hch 13:14; 14:19-23.) Sin embargo, ciertos judíos sintieron celos de las muchedumbres que acudían a oírle y agitaron a los hombres y mujeres prominentes de la ciudad, de manera que echaron fuera de sus límites a Pablo y a Bernabé. (Hch 13:45, 50; 2Ti 3:11.)